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  • Cânceres Associados A Mutações BRCA1 E BRCA2, Exceto PMC De Mama E Ovário



    A sobrevivência em pacientes com câncer de ovário AJ com variantes patogênicas fundadoras BRCA1 ou BRCA2 parece ter melhorado.[20,21] No entanto, são necessários mais estudos grandes em outras populações com controles apropriados para determinar se esta vantagem de sobrevivência se aplica de forma mais ampla a todos os cânceres BRCA. A salpingectomia bilateral foi sugerida como um procedimento provisório para reduzir o risco em portadores de variantes patogênicas do BRCA.[127,128] Não há dados disponíveis sobre a eficácia da salpingectomia como um procedimento de redução de risco. O procedimento preserva a função ovariana e poupa a paciente na pré-menopausa dos efeitos adversos de uma menopausa prematura.

    • Um total de 209 portadores de BRCAm de 14 estudos diagnosticados com BRCA1/2m foram diagnosticados com câncer endometrial [11,12,13,14,15,29,30,31,32,33,34,35,36,37].
    • Dez tipos de câncer adicionais representando 64 casos totais foram identificados na população do estudo, mas não estavam disponíveis no banco de dados do CDC USCS para análise estatística (Tabela 3).
    • A caracterização de alterações genéticas somáticas no cancro uterino tem recebido muita atenção nos últimos dez anos, mas as causas moleculares do cancro uterino ainda não são bem compreendidas.
    • O mesmo conceito pode ser aplicado a tumores com HRD e, consequentemente, os inibidores de PARP podem ter uso expandido em mulheres cujos tumores apresentam defeitos de recombinação homóloga além de variantes patogênicas nos genes BRCA.
    • Quase metade (8 de 19) dos indivíduos com cancro do pâncreas tinha história de tabagismo, que é um factor de risco bem documentado para o cancro do pâncreas.21 Outros cancros também avaliados mostraram aumentos ou tendências de aumento dos riscos.


    Notavelmente, o BRCA1m representou 71,4% das variantes patológicas do BRCA encontradas em pacientes com câncer endometrial (50/70). No entanto, adiar a mastectomia até aos 40 anos de idade, ou substituir o MRR por ressonância magnética das mamas e mamografia, teve pouco impacto nas estimativas de sobrevivência. Por exemplo, a substituição do MRR pelo rastreamento baseado em ressonância magnética em mulheres com RRSO aos 40 anos de idade levou a uma diminuição de 3% a 5% na sobrevida em comparação com o MRR aos 25 anos de idade.[35] Como acontece com qualquer modelo, inúmeras suposições causam incerteza. No entanto, estes estudos fornecem informações adicionais às mulheres e aos seus prestadores de cuidados que estão a tomar estas decisões difíceis. Outro estudo do grupo CIMBA analisou o fenótipo de mulheres com câncer de mama que herdaram variantes patogênicas tanto no BRCA1 quanto no BRCA2.[153] A maioria das mulheres neste estudo apresentava variantes patogênicas comuns de AJ. Da mesma forma, a idade de início do câncer de mama foi mais jovem em portadores de ambas as variantes em comparação com mulheres que eram controles heterozigotos com BRCA2, mas não em comparação com aquelas com variantes patogênicas de BRCA1. A percentagem de mulheres com ambas as variantes e cancros da mama positivos para ER e positivos para PR foi intermédia entre os controlos heterozigóticos com variantes patogénicas de BRCA1 e aqueles com variantes patogénicas de BRCA2.

    Dados Associados



    Os autores concluíram que as mulheres que herdam variantes patogénicas tanto no BRCA1 como no BRCA2 podem ser tratadas de forma semelhante às portadoras apenas de uma variante do BRCA1. Embora de Jonge et al. (1) concluímos cautelosamente que é inapropriado recomendar rotineiramente a histerectomia no momento da cirurgia de redução de risco, consideramos que este é um assunto adequado para revisão por órgãos profissionais como a Sociedade de Oncologia Ginecológica, que deve incluir os pontos de vista das mulheres enfrentando essas decisões. É importante ressaltar que, embora todos os diagnósticos de carcinomas tubo-ovarianos suscitem discussões com as pacientes sobre testes genéticos, a necessidade de testes após um diagnóstico de carcinomas serosos uterinos não é abordada pelas diretrizes, mesmo quando o diagnóstico ocorre em uma idade atipicamente jovem. Embora a associação de mutações BRCA1 e BRCA2 com riscos de cancro da mama e dos ovários esteja bem definida, a associação potencial destas mutações com outros cancros é inconsistente.

    • Forneceram riscos prospectivos de desenvolvimento de câncer em 10 anos entre portadores assintomáticos em diversas idades.[8] Para obter mais informações, consulte a Tabela 2.
    • Indivíduos com mutações BRCA2 representaram 54,7% (35 casos) neste subconjunto de tipos de câncer.
    • As incidências de 26 cânceres em um grupo de 3.184 famílias BRCA1 e 2.157 famílias BRCA2 foram comparadas com as incidências desses cânceres na população em geral e foram combinadas por idade, país, coorte de nascimento e RRs (que foram equivalentes a taxas de incidência padronizadas).[ 9] Os RRs de desenvolvimento de câncer gástrico foram 2,17 e 3,69 em portadores de BRCA1 e BRCA2, respectivamente.
    • O risco aumentado de câncer de próstata em nossa população de estudo é consistente com estudos anteriores que relataram estimativas de risco relativo variando de 2,5–6,3,11,16–18 Nossos dados confirmam evidências anteriores de que homens com mutações BRCA2 apresentam risco aumentado de câncer de próstata .


    As vantagens de uma histerectomia concomitante no momento da RRSO também devem ser levadas em consideração para o manejo dos sintomas da menopausa após a cirurgia em pacientes BRCAm. A menopausa prematura em mulheres jovens é um dos efeitos secundários mais importantes da RRSO, levando a um risco aumentado de doenças cardiovasculares, perda mineral óssea e disfunções cognitivas [55]. Muitos autores na última década investigaram o papel e os riscos da terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres BRCAm, e uma distinção deve ser feita entre TRH apenas com estrogênio e TRH combinada com estrogênio e progesterona [56].

    Riscos De Câncer De Ovário, Trompa De Falópio E Peritoneal Primário



    Nenhum dos estudos teve um número suficiente de indivíduos positivos para variantes patogênicas para tirar conclusões definitivas, e os resultados provavelmente não estão suficientemente estabelecidos para serem usados ​​na avaliação e gerenciamento de riscos individuais. Estudos identificaram regiões de cluster de câncer de ovário e regiões de cluster de câncer de mama em BRCA1 e BRCA2. [,7,] Dados do CIMBA também encontraram regiões de cluster de câncer de mama e regiões de cluster de câncer de ovário em ambos os genes. Os dados, que consistiam em 19.581 portadores de variantes patogênicas de BRCA1 e 11.900 portadores de variantes patogênicas de BRCA2, foram analisados ​​para estimar taxas de risco (HR) para câncer de mama e câncer de ovário por tipo de variante patogênica, função e posição de nucleotídeo.[149] A incidência de câncer de mama, a incidência de câncer de ovário e a idade no momento do diagnóstico diferiram por classe de variante. É necessária uma avaliação mais aprofundada destes resultados antes que possam ser traduzidos na prática clínica.



    Assim como as mulheres com câncer de mama em geral, aquelas com variantes prejudiciais de BRCA1 ou BRCA2 também apresentam um risco aumentado de desenvolver câncer na mama oposta (contralateral) nos anos seguintes ao diagnóstico de câncer de mama (2). O risco de cancro da mama contralateral aumenta com o tempo desde o primeiro cancro da mama, atingindo 20%-30% aos 10 anos de seguimento e 40%-50% aos 20 anos, dependendo do gene envolvido.

    Quais São As Implicações Do Tratamento De Ter Uma Variante BRCA1 Ou BRCA2 Prejudicial Para Pacientes Que Já Desenvolveram Câncer?



    As proteínas BRCA1 e BRCA2 são importantes nos mecanismos celulares de reparação de danos no DNA, incluindo aqueles envolvidos na reparação de danos induzidos por radiação. Alguns estudos sugeriram sensibilidade intermediária à radiação em células heterozigotas para uma variante BRCA, mas isso não é consistente e varia de acordo com o sistema experimental e o ponto final. A proporção de indivíduos que carregam uma variante patogênica da síndrome do câncer hereditário e desenvolvem câncer é chamada de penetrância. (Consulte a seção Penetrância de suscetibilidade herdada a cânceres hereditários de mama e/ou ginecológicos de Genética de cânceres de mama e ginecológicos para obter mais informações.) Embora numerosos estudos tenham estimado os riscos de câncer em portadores de variantes patogênicas BRCA1 e BRCA2, fazendo estimativas precisas de penetrância em uma operadora individual é difícil.

    • A redução do risco de cancro da mama e dos ovários devido à remoção dos ovários e das trompas de Falópio parece ser semelhante para os portadores das variantes BRCA1 e BRCA2 (33).
    • Um estudo aprovado pelo conselho de revisão institucional identificou 1.072 pacientes que receberam aconselhamento genético em nossa instituição e testaram positivo para uma mutação BRCA deletéria.
    • A Tabela 3 lista várias organizações que publicaram recomendações para avaliação de risco de câncer e aconselhamento genético, testes genéticos e/ou tratamento de cânceres hereditários de mama e ovário.
    • Os resultados indicaram que 48 dos 243 pacientes com câncer gástrico (19.8%) tinham uma variante patogênica em um desses genes.[136] Doze pacientes com câncer gástrico ou câncer da junção gastroesofágica apresentavam uma variante patogênica BRCA1/BRCA2.


    Indivíduos com mutações BRCA2 representaram 54,7% (35 casos) neste subconjunto de tipos de câncer. É digno de nota que todos os sete casos de câncer de mama masculino ocorreram em homens com mutações no BRCA2. O câncer de pele não melanoma foi o mais comum desses 10 tipos de câncer em portadores das mutações BRCA1 e BRCA2 (18 e 19 casos, respectivamente).

    O Seguro Saúde Cobre O Custo Dos Testes Genéticos Para As Variantes BRCA1 E BRCA2?



    Recomenda-se que o rastreio comece aos 50 anos de idade ou 10 anos antes do cancro da mama masculino mais jovem conhecido na família (o que ocorrer primeiro). Em resumo, as evidências apoiam fortemente o papel integral da ressonância magnética da mama na vigilância do cancro da mama para portadores de variantes patogénicas BRCA1/BRCA2.

    • Estudos demonstraram que os cancros gástricos em pacientes com variantes patogénicas BRCA1/BRCA2 têm assinaturas mutacionais consistentes com defeitos na reparação da quebra da cadeia dupla do ADN (através de recombinação homóloga).
    • Em comparação com a população em geral, as mulheres com uma mutação deletéria BRCA1 ou BRCA2 tinham um risco aproximadamente 2,5 vezes maior de contrair cancro uterino, de acordo com o estudo de coorte sobre a taxa de mutação BRCA no cancro uterino.
    • Além disso, a maioria dos cânceres ocorreu em mulheres com genes conhecidos de suscetibilidade ao câncer de ovário, identificando uma coorte com maior risco de câncer para consideração de rastreamento.[134] A Fase II deste estudo aumentou a frequência da triagem para cada 4 meses; o impacto disso ainda não está disponível.
    • Muitos autores na última década investigaram o papel e os riscos da terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres BRCAm, e uma distinção deve ser feita entre TRH apenas com estrogênio e TRH combinada com estrogênio e progesterona [56].

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